Nasceu no dia 18 de abril de 1480, na localidade de Subiaco, Lácio, Itália. Morreu no dia 24 de junho de 1519, na localidade de Ferrara, Emilia-Romanha. Com apenas 11 anos, tornou-se noiva de um nobre da cidade de Valença, Espanha, mas o casamento malogrou. Em 1492, seu pai, Rodrigo Bórgia, conseguiu se eleger papa a Igreja Católica, adotando o nome de Alexandre VI. Sua mão, então, foi dada a João Sforza, como penhor da aliança entre essa poderosa família de Milão e o Vaticano. Franceses e espanhóis lutavam, nessa época, pela hegemonia no território italiano, que estava dividido em pequenos principados.
Os Sforzas se alinhavam entre aqueles que eram partidários da França. Em 1498, anulado o seu matrimônio anterior, ela se casou com Afonso, sobrinho do rei de Nápoles, pertencente à dinastia espanhola de Aragão. Desta vez, a aliança política se tornou também uma ligação de amor. As maneiras simples e afetuosas do novo marido, que tinha apenas 17 anos, encantaram-na, pois estava cansada de servir como instrumento político do pai. Mas a sua sina ainda não terminara: o marido foi assassinado (estrangulado) em agosto de 1500. Enquanto isso, o papa Alexandre VI procurava uma reaproximação com os franceses, a fim de reforçar a sua posição na Itália.
A formosa viúva tornou-se, então, mulher de Afondo d´Este, da cidade de Ferrara, em 1501. No início da década seguinte, a Itália foi devastada por terrível guerra. O novo papa — Júlio II — decidiu expulsar os franceses do país. A cidade de Ferrara se aliou aos inimigos do pontífice. Enquanto seu marido combatia, ela permaneceu à frente do governo. Hipotecou suas joias, procurando dinheiro para minorar o sofrimento da população, num esforço desesperado. Alguns historiadores defendem a tese de que ela teria tido casos amorosos com o próprio pai e com o irmão César Bórgia. Em 2006, foi lançado o filme Poder e Luxúria, que conta a vida da bela princesa. Ela foi interpretada pela atriz espanhola Maria Valverde.